Adjunto al hospital que fundó el Dr. Pedro López, en los terrenos en donde se encontraba la primera Alhóndiga de la Ciudad, se levantó hacia 1582, una capilla dedicada a Nuestra Señora de los Desamparados. Al pasar la fundación hospitalaria a las manos de los religiosos Juaninos en 1604, éstos transformaron la capilla, quedando bajo la advocación de su fundador, San Juan de Dios.
El templo que hoy se levanta se dedicó el 16 de mayo de 1729, siendo su arquitecto Miguel Custodio Durán. Su interior ha sido transformado, primero como consecuencia del incendio que lo afectó el 10 de marzo de 1766 y después a consecuencia del temblor ocurrido en 1800. A la entrada de las fuerzas carrancistas a la Ciudad de México, el templo es adaptado para instalar en él una imprenta. Más tarde se consiguió que se abriera nuevamente al culto redecorándose con altares realizados al gusto de la época, concluyéndose las obras en 1923.
El edificio fue declarado monumento en 1964. En 1966 se liberó de las construcciones que se le habían anexado en la fachada sur y se recuperó la imagen de la portada principal al bajar el nivel de la Plaza de la Santa Veracruz.
La planta del templo es de cruz latina techada con bóvedas de cañón con lunetos; en el crucero se levanta una cúpula de gajos con falso tambor y lucernas.
En la fachada se destaca una torre cuyo basamento está dividido por un listel en dos cuerpos, éstos están tratados con un recubrimiento formando ajaracas. El campanario está realizado en cantera, a base de pilastras estriadas ondulantes, con arcos de medio punto, pináculos y un cupulín rematado por una cruz.
La portada está tratada como un gran nicho cerrado por una concha, el acceso está cerrado por un arco de medio punto, flanqueado por seis pilastras ondulantes entre las cuales se abren ocho nichos con imágenes de santos. Las enjutas están ornamentadas con elementos vegetales que simulan palmas. Este primer cuerpo remata en una cornisa curva, sobre esta se desplantan en el cuerpo superior unos pingoretos y en la parte central un nicho con la imagen de San Juan de Dios enmarcado por dos pilastras. A los lados se localizan otros nichos con santos; sobre el nicho central se abre un óculo poligonal. Todo el conjunto se encuentra bajo una concha estriada y está rematado por pináculos.
El primer cuerpo de la portada lateral carece de ornamentación. Su puerta está cerrada por arco de medio punto apoyado en pilastras; en el segundo cuerpo, entre dos pilastras, se destaca un nicho vacío coronado por dos roleos que dan base a una cruz. A los lados del roleo se colocan dos pináculos. Todos los contrafuertes, trabajados en cantera, están rematados por pináculos.
