El Real de Minas de Santiago de Marfil data de los primeros asentamientos de españoles hacia el año de 1554. Varios años después y una vez que la población alcanzó un número suficiente se erigió canónicamente la sede parroquial en 1615, construyéndose un primitivo inmueble muy cerca del lugar donde se levanta el presente templo. Aquel edificio amenazaba ruina para el año de 1640 como lo vio el Obispo de Michoacán, Fray Marcos Ramírez de Prado.
Ese mismo prelado ordenó la construcción de un nuevo templo parroquial -que es el motivo de esta cédula- cuyos trabajos iniciaron en 1641, terminándose hasta 1695 pese a la insistencia del Obispo en su rápida conclusión. La sede parroquial permaneció en este sitio hasta el año de 1905, cuando una terrible inundación provocada por el desbordamiento de la Presa de Pozuelos, arrasó la antigua plaza principal y el templo, arruinándolos totalmente.
Debido a la ubicación del edificio en el fondo de la cañada y sobre la margen izquierda del río, la fuerte corriente asoló todas las construcciones del sitio, dejando en la zona un gran número de cadáveres y despojos. A partir de entonces la parroquia se trasladó al antiguo templo del hospital -ubicado en una eminencia del terreno y a salvo de futuras inundaciones- mientras que este edificio comenzó un lento proceso de deterioro que fue frenado hasta 1990 cuando se iniciaron los trabajos de restauración.
De este proceso destaca el traslado de las dos importantes portadas barrocas del inmueble en 1947, cuando fueron retiradas debido al alto grado de abandono del lugar y a su potencial amenaza de pérdida total, colocándose en los accesos al edificio de la Universidad desde el patio del antiguo Colegio de la Compañía de Jesús, en el centro de la ciudad de Guanajuato; paralelamente, las imágenes que contenían los nichos de esas portadas fueron trasladadas a la barda atrial de la nueva parroquia.
El edificio se levanta desde una planta de cruz latina de proporción muy alargada, compuesta por cuatro tramos, crucero y presbiterio; de los que tramos y crucero son idénticos, mientras que presbiterio y transeptos son de la mitad de la longitud de aquellos. Los tramos están cubiertos por bóvedas de cañón con lunetos, mientras que sobre el crucero se desplanta una primitiva cúpula de bajo tambor con claraboyas.
Sobre el lado de la epístola se colocó una esbelta torre de tres cuerpos y remate, los dos primeros poseen planta cuadrada y arcos de medio punto en sus caras, mientras que el tercero muestra una planta octagonal con óculos entre pilastrillas. Finalmente, la portada principal de cantera negra que en la actualidad luce el inmueble es una pobre copia inspirada en la original, debida al encomiable esfuerzo de Jorge Belloli en la década de los años cincuenta de este siglo.
