En tiempos del Virrey Don Baltazar de Zúñiga, Marqués de Valero, se pensó en la necesidad de crear un Monasterio para Mujeres indígenas; el Marqués se dió cuenta del entusiasmo de las jóvenes indígenas ante esta idea, ya que los existentes eran para españolas o mestizas y el acceso de indígenas era muy difícil.
Se fundó entonces un "Convento de religiosas franciscanas de la primera regla de Santa Clara, dedicada únicamente para indígenas nobles en Nueva España". El Virrey pidió la autorización a Felipe V y comenzó su construcción aún antes que llegara la respuesta de éste. Las jóvenes que habían sido escogidas para la fundación pidieron al Papa que les concediera la regla más austera, viviendo en perpetuo ayuno y abstinencia, no comiendo más que "frijol, maíz y habas". Además, la clausura no podría ser violada por persona alguna, ni siquiera mujeres, si éstas tenían más de cuatro años.
Luis I, durante su breve reinado, concedió licencia para la fundación del Convento y pidió a las autoridades civiles y eclesiásticas que siguiera las reglas del convento de las Descalzas Reales de Madrid.
Realizó la construcción el arquitecto Pedro de Arrieta, iniciándose la obra el 12 de septiembre de 1720; el templo fue bendecido el 10 de julio de 1724 por el arzobispo Fray José Lanciego y Eguíluz.
La cubierta inicial fue con viguería de madera, que fue cambiada por bóveda, hacia 1750, por el arquitecto Fray Juan de Dios Rivera, quien para tal fin reforzó los muros.
El papa Benedicto XIII dio, en un breve del 26 de junio de 1727, la aprobación y ratificó la intención de que el Convento fuese únicamente para indias nobles.
De este Convento salieron las fundadoras de los conventos de Nuestra Señora de Cosamaloapan en Morelia y de Santa María de los Angeles en Oaxaca, realizados también exclusivamente para indígenas.
El 22 de junio de 1867 las monjas fueron definitivamente exclaustradas y el convento funcionó como escuela de sordomudos. El templo sirvió como bodega y fue Catedral del 'Patriarca Pérez", en su creación de la "iglesia mejicana" hacia 1926.
Posteriormente se convirtió en Museo de Higiene y sede del Museo Nacional de Artes e Industrias Populares del Instituto Nacional Indigenista.
El templo de este convento fue famoso por la calidad de las pinturas y esculturas que contenía; en la actualidad tiene un mural realizado al temple, obra de Miguel Covarrubias, titulado: "Geografía del arte popular de México" realizado en 1951.
El ex-templo se desarrolla en una nave orientada de Norte a Sur, cubierta por una bóveda de cañón corrido, reforzada actualmente por armaduras de madera; el antiguo ábside es ochavado y su bóveda está ornamentada con nervaduras. Al costado Poniente se desarrolla, paralela a la nave, hacia el poniente, una crujía de dos pisos utilizada para alojar los coros. Las sacristías actualmente funcionan como dependencias y oficinas del museo.
El entrepiso está sustentado por vigas de madera, y aún se pueden ver los arcos que comunicaban este ex-coro bajo con la nave, donde seguramente se encontrarían las rejas que los delimitaban. El arco escarzano que sustentaba el coro alto, aún se conserva, limitado actualmente por el muro en que Miguel Covarrubias plasmó su mural.
La fachada principal se orienta hacia el Norte y se compone de tres secciones: la central, que corresponde a la ex-nave y las laterales a los ex-coros.
En la sección central se abren tres arcos de medio punto; el central de mayor altura, está franqueado por pilastras entableradas que sustentan un frontón curvo truncado, en cuyo tímpano se lee la siguiente inscripción: "este convento de religiosas franciscanas descalzas indias, hijas de casiques y no para otras, se edificó y fundó el exssmo. don Baltasar de Suñiga y Gusman Soto- mayor y Mendoza Marques de Valero Ayamonte siendo Virrey Gobernador y Capitan General de este reino gentil hombre de la camara de su magestad y oidor de su real audiencia".
En la parte superior se desarrolla un bajorrelieve que presenta como tema central la custodia eucarística dentro de un manifestador, rodeada por resplandores que surgen bajo un cortinaje y sustentado por dos ángeles y tres querubines. Una moldura enmarca la composición que está flanqueada por pilastras decoradas en sus fustes por guirnaldas y motivos florales; éstas sustentan molduras curvas terminadas en roleos, a manera de frontón curvo truncado, que en la parte superior debió de tener un relieve, tal vez un escudo suprimido para abrir una pequeña ventana.
Sobre los dos arcos laterales se encuentran dos pares de escursones sustentados por repisas y coronados; están pintados, sin los escudos que contenían y rodeados por conchas, flores y molduras en relieve.
Esta portada central, está flanqueada por pilastras entableradas de doble altura, que sustentan una cornisa -base de un frontón triangular-, en cuyo tímpano hay un círculo en cantera.
Un pretil continúa el perfil del frontón y en el ángulo superior da base para un nicho cerrado con arco de medio punto y flanqueado por pilastras, que a su vez, sustentan un frontón triangular truncado por un basamento, sobre el cual debió de existir una cruz. En el interior del nicho hay una escultura.
Las fachadas laterales son similares. Están compuestas en dos cuerpos; el interior flanqueado por pilastras que sostienen una moldura y que continúan enmarcando el segundo cuerpo; en éste se abre una ventana rectangular, rematada por un entablamento de friso liso y frontón triangular, en cuyo tímpano se aloja un círculo de cantera. Una cornisa remata a cada una de estas fachadas.
La fachada del muro poniente, que da a la calle García Lorca posee un busto del poeta alojado en un nicho, además, en planta baja presenta un rodapié de recinto que se interrumpe para dar paso a un vano de acceso y ocho ventanas-aparador; todos los vanos están enmarcados con cantera moldurada y las ventanas se apoyan en repisas abiertas durante este siglo. Existe también una pequeña ventana; todo el conjunto está protegido por una cornisa.
En el segundo piso se abren siete vanos, resultado de las necesidades de diferentes épocas; tres se apoyan sobre repisas molduradas que sostienen rejas de hierro. Todo el muro es de tezontle rajueleado y aparente.
Hacia el Sur y Oriente, se construyó a mediados de siglo XX, una edificación de cuatro niveles cuyas fachadas, son de manguetería y perfiles de aluminio que detienen vidrios; algunas secciones están recubiertas en cantera.
