Desde tiempos prehistóricos, Tlaxiaco ha sido la ruta principal hacia las costas del Pacífico, controlando el acceso hacia la zona montañosa. Reconociendo su localización estratégica, los aztecas establecieron aquí una guarnición en el siglo XVI, con el fin de mantener subyugadas a las comunidades de la Mixteca Alta. Seguido a la caída del imperio azteca y la subsecuente conquista española, una misión dominica se fundó aquí en 1540 por fray Gonzalo de Lucero, el primero en establecerse en Oaxaca.
El imponente edificio de la iglesia sobresale por encima de la plaza, sombreada por los árboles. Las líneas austeras de la portada principal recuerdan el templo dominico de Oaxtepec, Morelos, su predecesor inmediato. Reforzada por contrafuertes angulados, el trabajo de relieve en piedra destaca del frontispicio liso. El acceso de arco carpanel está enmarcado con artesones con punta de diamante, flanqueado por pilastras acanaladas sobre pedestales artesonados y coronado por un trío de candelabros bulbosos.
Una pequeña claraboya y una cruz dominica ocupan la extensión superior de la fachada. Un remate barroco de líneas curvas ondula a través de la parte superior y alrededor de las torres. Cuatro bóvedas góticas cubren la nave, con nervaduras que salen de grandes nodos colocados sobre las cornisas perimetrales, a la manera clásica dominica. Hacia el sur, tiene el claustro, desarrollado alrededor de un patio cuadrangular en dos niveles.
