En 1528, los dominicos fundaron un monasterio-misión en Guastepec, posteriormente dividida con la erección de monasterios dominicos en Asunción Yautepec (1550), Natividad Tepuztlán (1556) y San Miguel Tlaltizapán (1591). Tepuztlán tenía cinco pueblos sujetos en 1532 y siete en 1580. Están habitados actualmente, todos a distancia de hasta una legua de la cabecera. Al centro del barrio de la Santa Cruz se localiza su capilla, construida con gruesos muros de mampostería, cubierta con bóveda de cañón en la nave y de cañón con lunetos en el presbiterio. Tiene dos torres flanqueando su portada de estilo renacentista.
