Antonio Peñafiel señala que fue el presbítero y primer capellán del santuario, licenciado don Juan Escobar, quien levanta este magnífico templo por el año de 1670.
Para el año de 1691 se encontraba ya edificado el presbiterio, crucero y cúpulas, al igual que las habitaciones de la casa cural anexa, y construido también el primer retablo.
Poco después se comienza a decorar el templo y, en especial, el camarín, que, a decir de los historiadores, era de riqueza asombrosa. Obra realizada por el artesano indígena llamado Francisco Miguel, quien muere en 1749. Fueron respetados los siete lienzos que Juan de Villalobos había ejecutado por el año de 1723.
En 1751 son pintados para la sacristía, por el pintor poblano José Joaquín Magón, seis cuadros de la Pasión de Cristo.
El santuario fue reedificado a expensas de la señora doña María José Zavala de Gutiérrez, respetándose únicamente el altar mayor y el crucero, dando por concluidos los trabajos y consagrados el 27 de octubre de 1854 por el obispo de Puebla, don José María Luciano Becerra.
Para el año de 1906, el arzobispo de Puebla obtiene de Pío X un decreto por medio del cual el santuario de Ocotlán va a ser elevado al rango de iglesia colegiata.
Hasta el siglo XVI, una pirámide dominaba el paisaje, misma que fray Martín de Valencia mandó destruir y, con esas piedras, construyeron la capilla de San Lorenzo, en donde fue colocada la Virgen de Ocotlán.
