Cuenta la tradición que un cacique llamado Isayoque encontró, en la inundación de 1580, una hermosa imagen de Nuestra Señora pintada en lienzo. Agradado del hallazgo, y para darle culto, hizo que le sacaran copia sobre una pared de adobe en el santocalli que destinó para guardarla. Allí se conservó la imagen hasta que, en 1595, se labró una capilla conocida con el nombre de Isayoque, bajo la advocación de la Asunción de María Santísima. Resfriada la devoción, la capilla se arruinó, quedando solamente el muro en donde estaba pintada la imagen, permaneciendo así hasta 1607, cuando los vecinos volvieron de nuevo a revivir el culto, levantando otra capilla y estableciendo una hermandad para cuidarla.
Nuevo abandono sobrevino y nueva construcción en 1727, que había desaparecido en 1745. En este año, don Pedro Vizcaíno cubrió las ruinas lo mejor que pudo y comenzó a formar el templo de mampostería. Corrió entonces la voz de que la imagen, que ya se llamaba de los Ángeles, se había renovado milagrosamente; la gente comenzó a frecuentar el santuario, que se hallaba en el abandono, y, con el pretexto religioso, la romería se convirtió en paseo, almuerzos y desórdenes. Esto dio motivo a que el arzobispo, por auto de 27 de octubre de 1745, mandara cubrir la imagen y cerrar y clavar las puertas de la capilla.
Sin autorización alguna, se abrió la capilla al culto el año siguiente, 1746, prosiguiendo la fábrica comenzada, que llegó a su término; pero, como en las veces anteriores, la devoción se resfrió, deteriorándose la fábrica. En 1776, José de Haro, sastre, reanudó la tarea de rescate; puso a la imagen la ropa de tela que la hace aparecer como de bulto y labró la capilla. Desde entonces, el santuario ha ido en aumento, levantándose con las limosnas de los fieles el templo actual, terminado en 1808. En 1813 se pensó aún en cerrar la iglesia, mas, gracias a los capellanes don Pedro Rangel y al doctor don José María Santiago, se construyó un panteón, una casa de ejercicios y viviendas para los capellanes, logrando así una renovación urbana notable de la zona en torno al templo.
Otra crónica sobre el templo la tenemos en la cédula existente en el inmueble, que dice: "Llamada inicialmente 'La Asunción Tzayoque', en el barrio de Tlatelolco. En 1580, el cacique Tzayoque rescata la imagen de la Santísima Virgen, que era arrastrada por la inundación ocurrida entonces. Como el lienzo se destruyó, el cacique mandó pintar en el muro piñón de su capilla privada la imagen de Nuestra Señora. En 1595 entregó la capilla al culto público y el arzobispo de México permitió la celebración de la Santa Misa.
Tras varias reparaciones y reformas, se levanta otra construcción que realizó el sastre José Haro, y en 1808 se concluyó la parte del presbiterio y el tambor de la cúpula. Hasta fines del siglo XIX se concluye definitivamente la obra que podríamos llamar decorativa, que inició don Manuel Tolsá.
En remodelaciones habidas entre 1885 y 1890 participó el ingeniero Manuel Dondé.
Su concepción arquitectónica corresponde a una planta de una sola nave, con crucero insinuado al nivel de la cúpula, con seis entreejes y presbiterio y camerín octogonal. Bóveda de cañón y cúpula semiesférica. Altar neoclásico del siglo XIX en granito artificial dorado."
