Este templo formó parte del Convento de San Jerónimo; sobre él sabemos que la primera capilla se instaló adaptándose a las casas de la fundadora. Se fundó en 1585 y, durante los siglos XVII y XVIII, trabajaron en el conjunto diversos arquitectos, como Alonso Martínez López, Cristóbal de Medina Vargas y Nicolás de Mesa.
El templo actual, uno de los más antiguos de la ciudad, se comenzó a construir a inicios del siglo XVII y su dedicación fue el 30 de octubre de 1623. Su anónimo arquitecto debió inspirarse en la obra del arquitecto Alonso Pérez de Castañeda, quien fue el introductor de la bóveda circular sobre pechinas. El patrono de esta institución concedió un donativo para la construcción del templo, el cual, hacia 1590, inició sus trabajos de edificación.
Se sabe que contaba con un "tabernáculo de plata trabajado a martillo tan suntuoso que ni en el primor ni reglas de arquitectura se le podía comparar otro en México... ocupaba todo el frente del Altar Mayor".
Pero su principal valor reside en haber sido albergue y, posteriormente, sepulcro de Sor Juana Inés de la Cruz. El templo fue declarado monumento el 9 de febrero de 1931.
En su interior se encontraban algunos altares neoclásicos que sustituyeron a los barrocos con los que fue decorado originalmente. En 1964, los coros fueron restaurados por iniciativa de don Francisco de la Maza, ya que sus muros y rejas habían sido demolidos después de la exclaustración.
El templo se desarrolla en planta de cruz latina, con el ábside al poniente y los coros al oriente; tanto los coros como la nave están cubiertos por una bóveda de cañón corrido con lunetos. El crucero se cubre con una cúpula de media naranja sobre tambor con linternilla.
Hacia el muro norte se encuentra la única portada, la cual se compone de dos cuerpos. En el inferior, el acceso está cerrado por arco de medio punto moldurado, apoyado en pilastras entableradas, flanqueado por columnas pareadas de orden toscano desplantadas sobre plintos que sostienen el orden toscano.
El cuerpo superior se asienta sobre la cornisa del intradós; en los extremos se pueden observar los pináculos y dos pilastras también entableradas, y en la parte central, un nicho cerrado en la parte superior por una venera que alberga en su interior la imagen de San Jerónimo, asentada sobre una peana. Sobre las pilastras se observan unas molduraciones con resaltos. Remata la portada un frontón curvo. En el tímpano quizá existió un escudo, hoy desaparecido. Toda la portada está realizada en cantería.
En la actualidad, está muy restaurado y modificado. Forma parte de la Universidad del Claustro de Sor Juana, la cual ocupa lo que fuera el edificio conventual. El templo funciona como salón de actos.
