Desde los primeros años de la fundación de la Villa de León se formó el Hospital de los Santos Cosme y Damián, que funcionaba en unos solares ubicados donde ahora se encuentra el antiguo edificio de la cárcel de varones. Este hospital corría a cargo del ayuntamiento, quien, al no poderlo manejar convenientemente en los primeros años del siglo XVII, solicitó a la Orden de los Hermanos Hospitalarios de San Juan de Dios que se ocuparan del céntrico hospital.
Los juaninos indicaron al ayuntamiento la conveniencia de ubicar el hospital en las afueras de la villa para evitar contagios, por lo que les fue cedido un solar alejado al suroeste del asentamiento en los primeros años del segundo cuarto del siglo XVII. Los hospitalarios iniciaron la construcción de su casa hospital y templo (más no convento, pues este solo podía estar en la capital virreinal), dedicando el templo al Espíritu Santo.
No obstante, esta primera construcción no fue lo suficientemente sólida, por lo que sufrió serios daños en la inundación de 1637. Algún tiempo después fue necesario demoler los edificios para levantar unos nuevos con mayor solidez estructural. Las nuevas obras se realizaron bajo el priorato de fray Pedro Mariano de la Concepción Peláez, cerca de la década de 1740, lo que confirma el año de 1765 inscrito en relieve en uno de los arcos de la cúpula.
Los nuevos edificios contaron con un capaz templo en cruz latina, formado por tres tramos, crucero y presbiterio, cuya sacristía colocaron detrás del testero y en comunicación con el altar mayor mediante el espacio de la antesacristía, ubicado sobre el lado del evangelio; del mismo modo, construyeron su casa y el hospital. A este último se accedía a través de una portada de cantera, hoy semidestruida, colineal al muro de la fachada principal del lado del evangelio.
Los juaninos administraron el hospital hasta 1820, cuando se disolvieron las órdenes religiosas monásticas; en ese entonces, el hospital regresó a manos del ayuntamiento, quien mantuvo la obligación de sostenerlo con los productos de las fincas asociadas al hospital. En 1846 se realizaron trabajos de mantenimiento mayor de los edificios, consistentes en la reedificación de la iglesia, que amenazaba ruina, el camposanto, enfermerías, patios, corredores, anfiteatro, baños y laboratorio.
Tiempo después, en 1856, con la desamortización de los bienes comunales, tuvieron que ser vendidas las fincas asociadas a su mantenimiento, por lo que el ayuntamiento creó un monte de piedad que no funcionó hasta que, en los primeros años del siglo XX, pasó a ser manejado por la Tesorería Estatal, bajo cuya administración vivió algunos de sus tiempos más pobres (Labarthe, 1997).
