Huexolotitlán (zapoteco huijazoo; el nombre náhuatl era quizás Cuauhxilotitlán), cuyas grandes ruinas indican que fue otrora un importante centro religioso zapoteco en el momento del contacto, enviaba tributo a la guarnición mexica de Coixtlahuacan.
La dinastía reinante parece haber sido mixteca y la población hablaba tanto mixteco como zapoteco del valle, en comunidades separadas.
Visitada por primera vez por los españoles, quizás en 1520, Huexolotitlán se sometió a la expedición de Orozco a fines de 1521.
San Pablo Huexolotitlán (Huizoo), curato secular desde 1543, fue entregado a los dominicos en 1554.
La cabecera San Pablo Huexolotitlán (San Pablo Huitzo, pueblo) parece haberse dividido en dos asentamientos separados por casi un kilómetro, pues en las décadas de 1720 y 1730 aparecen en los registros parroquiales tanto Huexolotitlán como Huizóo. El pueblo más meridional, donde se encuentran la iglesia y el convento, era probablemente Huexolotitlán y el otro era Huizo.
