Huaxyácac estaba rodeada y probablemente fundada en tierras pertenecientes al reino mixteco de Cuitlapan. Cerca, ocupando el valle y las laderas hacia el noroeste, está el señorío zapoteca de Etla.
Los mexicas de Huaxyácac y sus vasallos tributarios fueron derrotados por un ejército de españoles y aliados a fines de 1521. Una rebelión subsiguiente fue sofocada a fines de 1526.
Las propiedades de Hernando Cortés, al principio, abarcaban todo el Valle de Oaxaca y algunas áreas vecinas. Entre las villas mencionadas en la merced hecha a Cortés en 1529 estaban Cuilapa, Etla, Guaxaca y Tecuilabacoya.
Para 1534, las cuatro villas se habían reducido casi a sus fronteras finales y, de ahí en adelante, fueron gobernadas por un alcalde mayor nombrado por Cortés y sus descendientes.
La primera iglesia, a unos quinientos pasos del establecimiento actual, era pequeña y estaba pobremente construida. Burgoa señala que no se dispuso de constructores competentes en la provincia hasta la llegada de grandes arquitectos de España. Este antiguo establecimiento sirvió hasta 1575, cuando, durante una representación teatral, parte del edificio se derrumbó, matando e hiriendo a muchos espectadores. Más tarde, los indígenas resolvieron reconstruir la iglesia y el convento. Las dimensiones de la iglesia proyectada eran tan ambiciosas que resultaba poco aconsejable cubrirla con bóvedas.
La amplia nave fue reforzada, engrosando los muros para alojar capillas laterales menos profundas. El magnífico techo de madera, trabajado bajo la dirección de un español, fue concluido hacia 1595.
En el siglo XVII se construyó un acueducto para llevar agua al convento. El primer piso del claustro fue construido en catorce meses por fray José Calderón. Otras partes del convento fueron construidas por fray Alonso de Espinos hacia 1636.
