Es posible que se hablara algo de Náhuatl en Tzapotitlán, pero la mayoría de la gente era popolca; el señor de este Estado controlaba las salinas, y su reino se extendía hacia el sur cruzando las montañas para incluir un trozo de la mixteca.
El Valle de Teohuacán fue atravesado por exploradores españoles a comienzo de 1520, y Teohuacán, Tzapotitlán y Cozacatlán enviaron representantes que se rindieron a Cortés en Tepeyac a fines del mismo año.
Zapotitlán fue una encomienda dividida por las varias cabeceras de está región. Los tenedores originales (desde 1522) fueron quizá Rodrigo de Segura y García Vélez. Vélez murió en 1525, y aparentemente su parte fue heredada por Catalina Vélez, quien se casó primero con Bartolomé Hernández de Nava (muerto en 1540) y posteriormente con Francisco de Orduña; esta mitad estuvo en disputa, sin embargo Francisco Montaño, aparece como encomendero en 1548 - 1597. La audiencia le quitó su parte a Segura en 1530 y la asignó a Gaspar de Garnica; hacia 1600 el encomendero era su nieto, Antonio de Garnica.
Un Montaño y una Garnica compartían todavía Zapotitlán en 1610, pero ambas partes pasaron a la Corona entre 1629 y 1664. Posteriormente parte de los tributos fue reasignada.
El templo es de una sola nave, la fachada lateral acusa una planta criptocolateral. Los muros de la parte alta que están remetidos, son de construcción reciente. Los de la parte exterior, están reforzados con contrafuertes, y los del crucero ya están estructurados con concreto armado.
