Es posible que se hablara algo de náhuatl en Tzapotitlán, pero la mayoría de la gente era popolca; el señor de este estado controlaba las salinas y su reino se extendía hacia el sur, cruzando las montañas para incluir un trozo de la Mixteca.
El valle de Teohuacán fue atravesado por exploradores españoles a comienzos de 1520, y Teohuacán, Tzapotitlán y Cozacatlán enviaron representantes que se rindieron a Cortés en Tepeyac a fines del mismo año.
Zapotitlán fue una encomienda dividida por las varias cabeceras de esta región. Los tenedores originales (desde 1522) fueron quizá Rodrigo de Segura y García Vélez. Vélez murió en 1525 y, aparentemente, su parte fue heredada por Catalina Vélez, quien se casó primero con Bartolomé Hernández de Nava (muerto en 1540) y posteriormente con Francisco de Orduña. Esta mitad estuvo en disputa; sin embargo, Francisco Montaño aparece como encomendero en 1548-1597. La Audiencia le quitó su parte a Segura en 1530 y la asignó a Gaspar de Garnica; hacia 1600, el encomendero era su nieto Antonio de Garnica.
Un Montaño y una Garnica compartían todavía Zapotitlán en 1610, pero ambas partes pasaron a la Corona entre 1629 y 1664. Posteriormente, parte de los tributos fue reasignada.
El templo es de una sola nave; la fachada lateral acusa una planta criptocolateral. Los muros de la parte alta, que están remetidos, son de construcción reciente. Los de la parte exterior están reforzados con contrafuertes y los del crucero ya están estructurados con concreto armado.
