Esta pequeña jurisdicción ocupaba varios valles en la vertiente norte de la sierra de Ixtlán o de Juárez, que desaguan hacia el Río Grande, en la región norcentral de Oaxaca.
Iztepexi fue asignado a Pedro de Aragón, conquistador y herrero de oficio. La encomienda pasó a la Corona en 1554.
Iztepexi pasó a ser una subdelegación de la Intendencia de Oaxaca desde 1787.
Los dominicos visitaron el área desde la década de 1530, y hay una vaga referencia a un convento en Iztepexi antes de 1556.
Para 1570 había clérigos en Santa Catarina Iztepexi que visitaban lugares en jurisdicciones políticas adyacentes.
