Santiago Apóstol se encuentra ubicado en la Sierra Mixteca, que fue dominio inicial de los frailes dominicos y posteriormente perteneció al clero secular. La procedencia o improcedencia de las medidas de secularización de las doctrinas es algo difícil de dictaminar, pues existen razones para apoyar ambas posturas. de ahí que la pugna entre el obispo Maldonado y su clero, por un lado, y los dominicos, por la contraparte, fuera difícil de resolver. Era comprensible que los dominicos lamentaran el constante acoso del clero al solicitar las mejores y más ricas doctrinas, sin que se preocuparan en atender otras menos afortunadas y más distantes de la ciudad de Oaxaca.
Como muchos templos de la región, el de Santiago Cacaloxtepec estuvo bajo el dominio de los frailes dominicos, pasando posteriormente al clero secular.
Construido en varias etapas, el templo presenta una planta en la que los contrafuertes están colocados dentro de la nave, resultando espacios que se usan como altares; el presbiterio es de mayor anchura que la nave, características que corresponden al partido original utilizado en el siglo XVI. Posteriormente, se modificó el presbiterio, dándole más profundidad, y se anexaron los transeptos y la cúpula en el crucero, además del bautisterio.
El muro llano de la fachada principal está reforzado con dos contrafuertes que flanquean la sencilla portada, que consiste únicamente en el enmarcamiento de medio punto de la puerta de acceso y el vano de arco apuntado de la ventana coral, con un remate curvo en la parte superior.
