El rasgo excepcional de este templo radica en su mimetismo, o en la propiedad que posee de asemejarse al conjunto de casonas que lo rodean. Esto no hubiera podido ocurrir en los siglos XVII y XVIII, porque la importancia de las instituciones eclesiásticas en la época virreinal nunca hubiera condescendido a expresarse en un lenguaje arquitectónico de formas domésticas. Por eso debemos suponer que, al ordenar la reconstrucción total en las postrimerías del siglo XIX, el obispo Guillow tuvo poderosas razones para instruir al arquitecto que no levantara la capilla por encima de otros edificios. Como resultado de esa decisión y de las limitaciones del terreno disponible, la iglesia no cuenta con crucero ni con bóvedas o cúpulas, mucho menos con una portada formal o con campanarios. Su nave única, sin coro, fue cubierta con una sencilla estructura de bovedillas sobre viguetas que salvan el claro transversal de siete metros.
Posiblemente, uno de los objetivos de esta solución fue conseguir que una capilla totalmente nueva pasara inadvertida en aquella época. En el tratamiento exterior se emplearon también rasgos más apropiados para una residencia que para un templo. Las dos portadas de ingreso carecen de toda referencia al programa litúrgico; son idénticas: un arco abocinado con clave resaltada y un alfiz formado por pilastras de relieve, y un entablamento con dos resaltos. Esta tendencia a subrayar las formas arquitectónicas es evidente en las dos fachadas de cantera.
La primera institución asistencial que existió en Oaxaca puede considerarse como precedente del templo de San Cosme y San Damián. En 1568 fue construido un primer templo anexo al hospital, que ya debía existir en 1565. Al comienzo, solo fue una capilla de adobe con techumbre de vigas de madera y un altar flanqueado por dos esculturas de santos. A causa de la destrucción por los terremotos del 31 de diciembre de 1603 y marzo de 1604, el obispo Juan de Cervantes propuso reedificar la iglesia con mampostería.
Las obras se llevaron a cabo de 1610 a 1612. El templo continuó abierto al culto hasta mediados del siglo XVIII, a pesar de los diferentes sismos. Poco antes de la puesta en vigor de la Ley de Desamortización de Bienes Comunales, el hospital hubo de ser clausurado y vendido a particulares hacia 1860.
Hacia finales del siglo pasado, el señor Guillow decidió reconstruirlo totalmente según las normas de la arquitectura decimonónica, con cantera de Ixcotel, cal de San Antonio Tenextitlán, arena del Atoyac y ladrillo de Xochimilco. Las obras, comenzadas en 1890, se prolongaron. En el interior, una placa ostenta la fecha 21 de abril de 1921 como la de la reconstrucción actual. En 1945, el edificio pasó a ser propiedad del Estado.
