El pueblo de Tlayacapan era pequeño. Formaba parte del señorío de Cuauhtenco, cuya cabecera tributaria era Totolapan, y tributaba mantas, mantillas, armas de plumas, rodelas de plumas y piezas de armas ricas.
En 1535, los frailes agustinos visitaron Tlayacapan en su paso por Totolapan hacia Ocuituco, donde habían sido invitados para fundar un monasterio de enlace en las misiones del sur.
Por desavenencias surgidas con el obispo Zumárraga, encomendero del pueblo, volvieron sus pasos a fundar el monasterio de San Guillermo en Totolapan, cabecera del señorío de Cuauhtenco. Entonces recibieron de los dominicos de Oaxtepec el pueblo de Tlayacapan y fundaron una vicaría. Construyeron una pequeña casa desde donde extendieron el Evangelio. Ante perspectivas halagüeñas que despertaban la importancia estratégica del sitio y el carácter realengo de la población, decidieron fundar un monasterio más apropiado. El padre Vertabillo hizo la fundación en 1544 y, ante el desarrollo inesperado, el monasterio se convirtió en priorato en el año de 1566.
La fachada está conformada por dos contrafuertes esquinados que rematan en pináculos. La entrada es un arco de medio punto. La arquivolta descansa sobre jambas e impostas muy marcadas. Las pilastras que enmarcan la portada se elevan en cuatro niveles, separados por frisos horizontales. El primer nivel de estas pilastras termina a la altura de las impostas; su fuste es estriado. El fuste del segundo nivel de las pilastras presenta decoración en relieve. Estos dos primeros niveles de pilastras y una moldura enmarcan la entrada. Sobre la arquivolta hay una moldura horizontal; las enjutas son lisas y el friso presenta una decoración al centro en relieve. El fuste del tercer nivel de las pilastras, verticalmente, presenta tres divisiones y se ve interrumpido por impostas y una moldura horizontal. Sobre esta moldura descansan las jambas que sustentan el arco de medio punto con impostas de la ventana del coro. Esta ventana está flanqueada por dos pilastras de fuste estriado y una moldura que le sirven de enmarcamiento. Las pilastras corresponden al cuarto nivel. La portada está rematada por un gablete flanqueado por dos jarrones. Remata la fachada una gran espadaña de dos cuerpos. El primer cuerpo posee cinco vanos con arcos de medio punto, flanqueados por pilastras y rematados en pequeños pináculos y una cornisa. El segundo cuerpo posee un vano al centro y su forma es a guisa de frontón. Del lado izquierdo se encuentra la capilla abierta. Consta de tres arcos de medio punto que se dirigen a un oblongo cubierto por una bóveda de cañón transversal. Frente a la capilla abierta, y abarcando también la portería, se interpone y se levanta una arcada que consta de cinco arcos de medio punto con cubierta de viguería. Del lado derecho, y desfasada, se encuentra la capilla de la Tercera Orden, cubierta con bóveda de cañón. Posterior a esta se encuentran enormes contrafuertes que contrarrestan los empujes del templo. El exconvento está colocado al lado norte del templo. Tiene claustros de tipo plateresco. El claustro es de dos plantas. La planta baja es de sillería, con arcos peraltados con molduras que descansan en medias columnas con fuste estriado; su bóveda es de nervaduras que, en el lado interior, descansan en ménsulas. La planta alta es también de sillería, con arcos de medio punto y antepecho, y su cubierta está techada con bóveda de cañón. La nave principal está cubierta por una bóveda de cañón corrido y su ábside es de forma poligonal. El conjunto conventual está formado por: nave, portal de peregrinos, capilla abierta, portería, capilla de la Tercera Orden, sacristía, sala de profundis, cocina, refectorio, hospedería, claustro planta baja y planta alta. El atrio tiene dos accesos: el principal está al lado poniente y el otro al lado sur.
Conserva el conjunto una capilla posa localizada en el ángulo noroeste del atrio. La portada principal del atrio se encuentra semidestruida. En el año de 1993 se le hizo aplicación de pintura a la cal en el interior de la nave, con asesoramiento de la Sedesol y el INAH. En 1994, con recursos del ayuntamiento, se realizaron los siguientes conceptos de obra: rehabilitación de andador principal, reposición de mampostería en barda poniente del patio de carruajes y barda del lado oriente. Con recursos propios de la comunidad se continúan los trabajos de consolidación de muros y bóvedas de la parte sur del exconvento.
